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2006年，與王寶強、張國強、張譯等聯袂主演軍事動作、青春勵志劇《士兵突擊》，飾演一級士官、許三多5班戰(zhàn)友老魏。同年，參演農村題材電視劇《插樹嶺》，在劇中飾演牛栓柱。

2007年，與楊爍、方慧、澀谷天馬、三浦研一、謝孟偉聯袂主演以抗戰(zhàn)為背景的電影《神鶴》。

2008年，與張譯、張國強、段奕宏、邢佳棟共同主演戰(zhàn)爭題材電視連續(xù)劇《我的團長我的團》，飾演綽號叫克虜伯的川軍團炮兵時小毛。

2009年，劉天佐在河北參與拍攝戰(zhàn)爭劇《為了新中國前進》，劇中他飾演爽直、貪吃，又有些怕老婆的牛玉合。同年，參演由蘭曉龍編劇、孔笙導演的電視劇《生死線》，飾演老實憨厚、重情重義的竇六品。

2010年10月，由知名導演程檣執(zhí)導的喜劇電影《熊出沒注意》在全國上映，劉天佐在劇中飾演四人組中的胖子紅中。

2011年，與文章、姚笛、艾如聯袂主演都市情感題材劇《裸婚時代》，在劇中飾演劉易陽的好哥們冬瓜。同年，與楊爍、張鐸、王黎雯、張佳寧共同主演電視劇《蟻族的奮斗》，飾演幽默風趣的外來打工仔馮大寶。

2012年，都市情感劇《我的經濟適用男》在東方衛(wèi)視熱播，劉天佐在劇中飾演IT公司職員、陳啟中大學同學兼好友蔡軍。

2013年，與任泉、畢彥君、閻娜聯袂主演32集家庭倫理劇《放開我的手》，飾演謝東偉。同年，與高露、袁文康共同主演微電影《告別囧途》并在片中飾演胖子一角。

2014年5月，與黃圣依、賈一平、張峻寧、林雪合作主演都市愛情喜劇電影《拆散專家》，飾演米蘭的“拆散”利器貝塔。同年，還參演電視劇《裸嫁時代》并飾演祝賀。

2014年9月，與李易峰、楊洋、張智堯、魏巍合作超級季播劇《盜墓筆記》，飾演北派職業(yè)盜墓人王胖子。